Рекордно багато проривних ліків з’явилося минулого року у світі (ЧАСТИНА 2)

Ожиріння, рідкісні захворювання крові і навіть хворобу Альцгеймера тепер можна лікувати – з різною ефективністю , але все ж таки!

Про це йдеться у статті видання meduza.io. Початок статті читайте тут.

ЧАСТИНА 2

Головні клінічні та наукові новини року

Терапію клітинами CAR-T вперше почали застосовувати проти аутоімунних захворювань.

Під кінець року на одній із найбільших конференцій у США, з’їзді Американського гематологічного товариства, наробили шуму новини в галузі клітинної терапії аутоімунних захворювань. Терапія Т-клітинами, або CAR-T терапія, вже стала стандартною у третій лінії лікування низки лейкозів, лімфом та множинної мієломи (тобто вона рекомендована у разі неуспішної хіміотерапії та подальшої неуспішної трансплантації кісткового мозку). Крім того, терапія CAR-T показала перевагу перед трансплантацією кісткового мозку при В-клітинній лімфомі. Однак в онкології за межами хвороб крові клітини CAR-T поки не демонстрували достатньої ефективності та безпеки.

Так що новини про те, що вони можуть успішно використовуватися при лікуванні аутоімунних захворювань, не тільки важливі, але й з біологічної точки зору цілком очікувані: адже модифіковані Т-клітини за своєю природою здатні ефективно знищувати В-лімфоцити, у тому числі ті, що виробляють антитіла, які нападають на власні тканини людини.

У дослідженні, про яке йдеться, брало участь 15 пацієнтів з поки невиліковними аутоімунними захворюваннями: системним червоним вовчаком (вісім осіб), ідіопатичною запальною міопатією (три людини) та системним склерозом (чотири людини). Після одноразового введення CAR-T у всіх настало поліпшення або повне зникнення симптомів хвороби. Усі пацієнти змогли перестати приймати імуносупресорні препарати. При цьому половина пацієнтів пройшли процедуру вже рік чи два тому, тобто часу для спостереження було достатньо. Про поодинокі випадки лікування аутоімунних захворювань за допомогою CAR-T повідомляли і раніше, але вперше дослідження такого підходу було відносно тривалим та великим.

Результати вражають: пацієнти, які ледве могли ходити, тепер бігають щодня. Однак попереду ще довгий шлях: довести ефективність і безпеку такого методу на по-справжньому великих когортах пацієнтів при тривалому спостереженні. Крім того, перед введенням CAR-Т пацієнти проходять досить тяжку процедуру хіміотерапії, щоб забезпечити «приживлення» нових клітин. Деякі дослідники вважають, що принаймні частина ефективності може пояснюватися тим, що при цьому гинуть аутоімунні клітини. Тим часом багато CAR-T компаній, які до цього працювали в області онкології, запускають клінічні програми з аутоімунних захворювань.

Тепер розповімо про фундаментальніші дослідження, які поки не призвели до появи нових ліків, але закладають основу для цього в майбутньому.

Вчені складають найдокладнішу карту мозку

Людський мозок — не лише найскладніший орган у нашому організмі, а й найскладніший об’єкт із відомих нам у всесвіті. Мало того, що він складається з приблизно 86 мільярдів нейронів (і такої кількості допоміжних клітин), так вони ще пов’язані один з одним десятками, іноді сотнями і тисячами зв’язків, які до того ж постійно з’являються і зникають. Саме така складність ускладнює розробку ліків проти розладів вищої нервової діяльності, не кажучи вже про те, що нам поки що недоступне розуміння проблеми свідомості.

Для того, щоб якось підібратися до вирішення цих проблем, вченими в США та ЄС у 2017 році було запущено проект із «перепису» та картування всіх клітин мозку. У 2023 році в журналах групи Science вийшла 21 публікація про проміжні результати цих амбітних зусиль. Проект ставить перед собою кілька цілей:

картування мозку людини та мавп;

аналіз відмінностей між ними;

класифікація нейронів за формою та функціями у людини та гризунів;

вивчення траєкторій розвитку клітин лише на рівні окремих нейронів.

Такий проект став можливим лише завдяки розвитку сучасних методів роботи з окремими клітинами, аналізу ДНК та РНК, візуалізації та, звичайно, обчислювальних методів.

Для визначення типів клітин із 106 областей мозку було виділено понад три мільйони клітин, їх РНК відсеквеновано (тобто визначено послідовність нуклеотидів мРНК). Результатом стало виділення аж 3313 типів нейронів, віднесених до 461 категорії. Для вчених стало сюрпризом те, що особливо різноманітні нейрони в глибоких, еволюційно-стародавніх структурах мозку — середньому мозку, стовбурі мозку, а зовсім не в передніх частках, які відповідають за вищу нервову діяльність.

Окрема група проекту займається динамікою розвитку мозку, картуючи мозок людей різного віку — від ще не народженого плоду до людей похилого віку. Важливу інформацію також дає порівняння здорового та хворого мозку. Дослідження показує, що певні типи клітин та профілі експресії білків асоційовані з нейропсихіатричними захворюваннями, такими як біполярний розлад, депресії, аутизм, шизофренія. Можливо, в майбутньому, завдяки цій інформації, вдасться підібратися до раціональної розробки ліків проти цих захворювань.

З клітин шкіри було отримано штучні ембріони.

Вчені одразу двох колективів повідомили у 2023 році про схожі досягнення: їм вдалося з дорослих клітин людської шкіри отримати штучні ембріоноподібні структури, які у багатьох аспектах відтворюють справжній людський ембріон. Поки ці моделі не здатні імплантуватися і перетворюватися на справжні ембріони, але є корисним інструментом для вивчення раннього розвитку, тестування ліків, а в майбутньому, можливо, зможуть стати джерелом органів для трансплантації. Найближче завдання дослідників — розібратися в деталях, чому відбувається відторгнення імплантації ембріонів при викидні.

Перша група вчених з Вейцмана (Реховот, Ізраїль) раніше вже провела схожі експерименти з мишачими аналогами ембріонів, а тепер оприлюднила результати досліджень з людськими клітинами. Спочатку вчені отримали плюрипотентні клітини (вони намагалися як брати клітинні лінії, і отримувати клітини з тканин дорослих людей). Потім були підготовлені клітини трьох типів, що відповідають трьом типам клітин в ембріоні (епібласт, гіпобласт, трофобласт). Найцікавіше, що клітини після змішування без будь-яких зовнішніх впливів і без додаткової модифікації до 14-го дня утворили структури, які спостерігаються у звичайних ембріонів, — амніотичну порожнину, жовтковий мішок та плаценту.

Ці клітини навіть стали виділяти гормон хоріонічний гонадотропін, яким зазвичай діагностують вагітність. Щоправда, ефективність протоколу все ще досить низька — лише в 1–1,5% випадків з клітин вдалося отримати ембріоноподібні структури, що розвиваються.

Інший колектив дослідників, з Університету Піттсбурга (Пенсільванія, США), також використовував для того ж завдання дорослі клітини шкіри, проте спочатку з них отримували індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSCs) — за технологією, за яку в 2012 році було вручено Нобелівську премію. Потім iPSCs були модифіковані генетично. Дослідники не ставили за мету відтворити органи справжнього ембріона, тому їх структури не містять плаценти та закритого жовткового мішка. Натомість їм вдалося створити в ембріональних структурах острівці кровотворення, які почали виробляти клітини-попередники для клітин кісткового мозку, еритроцитів і лімфоцитів. Така модель дозволить тестувати ліки, вивчати токсичність препаратів щодо ембріонального розвитку та відповідати на фундаментальні питання в галузі еритропоезу.

Штучні ембріони — єдиний спосіб "розглянути" раніше розвиток ембріонів людини. Дослідження абортивного матеріалу утруднені, оскільки важко вирішуються питання згоди, доступності та свіжості матеріалу. З іншого боку, очевидно, що отримання повноцінних ембріонів із клітин — питання часу, тому отримання штучних ембріонів також ставить складні етичні питання. У США Національні інститути здоров’я зараз не фінансують розробки у сфері людських ембріонів.

Знайдено спосіб керування клітинами за допомогою електрики

Вже досить давно дослідники як перемикачі для генів навчилися використовувати хімічні речовини і світло. Проте спроби створити надійний електрогенетичний інтерфейс досі наштовхувалися на складності: ненадійність, токсичність для клітин та складність у реалізації. І лише у 2023 році вченим зі Швейцарії вдалося для вирішення важливого практичного завдання поєднати ці різні світи: мікроелектроніку та живу клітину.

У новій роботі біологи зі Швейцарської вищої технічної школи Цюріха домоглися того, що просте джерело постійного струму змогло включати в людські клітини вироблення інсуліну. Причому для його стійкого синтезу протягом чотирьох годин було достатньо стимуляції джерелом струму на п’ять вольт (три батареї ААА або дві плоскі CR2032) протягом 15-20 секунд. Принцип роботи «включателя» у тому, що з електричної стимуляції у клітинах вироблялися вільні форми кисню, які, своєю чергою, детектировались білками-сенсорами і запускали каскад реакцій, що призводить вироблення інсуліну.

Вгорі: тривимірна реконструкція нейронів, отриманих із живих зрізів мозку. Різноманітність форм та умовних кольорів ілюструє широкий діапазон типів нейронів. Фото: The Karolinska Institute with Allen Institute for Brain Science

«Аргумент»